دستاوردهای علمی در زمینه تلومر، تلومراز و سرطان

yin kiong hoh ؛ ترجمه: مهرگان روزبه، معلم زیست ‌شناسی تهران

اشاره

یافته‌هایی که در مورد تلومرها و تلومراز به دست آمده است، نمونه‌هایی از پژوهش‌های مبتنی بر کنجکاوی علمی هستند. اگرچه در ابتدا این پژوهش‌ها به تعداد اندکی از دانشمندان در زمینه‌ای بسیار تخصصی محدود می‌شود؛ اما پس از چندی کاربردهای آن‌ها در پزشکی مشخص و علم بنیادی به علم کاربردی تبدیل شد. معلمان زیست‌شناسی می‌توانند کارهای الیزابت بلکبرن، جک زوستاک و کارول گریدر را به دانش‌آموزان معرفی و به آن‌ها کمک کنند تا دریابند که برخی از پروژه‌های تحقیقاتی بنیادی ممکن است در آینده پی‌آمدهایی بسیار مهم و غیرقابل‌پیش‌بینی داشته باشند. به‌علاوه، این مقاله حاوی آخرین یافته‌های علمی در زمینه سرطان است.

تلومر و پژوهش‌های تلومری

تلومرها از جنس DNA هستند و مانند غلافِ پلاستیکیِ انتهایِ بند کفش، پایانه کروموزوم‌ها را می‌پوشانند و از خرابی آن‌ها جلوگیری می‌کنند. توالی تلومر‌های DNA تتراهیمنا¹ نخستین‌بار از سوی الیزابت بلکبورن² و جوزف گال³ در سال ۱۹۷۸ تعیین شد. جک زوستاک⁴ و بلکبورن در سال ۱۹۸۲ نشان دادند که توالی‌های منحصربه‌فردی که روی DNA تلومرها وجود دارند، از آسیب‌دیدگی و تجزیه کروموزوم‌ها جلوگیری می‌کنند. در سال ۱۹۸۵ کارول گریدر⁵ و بلکبرن نشان دادند که آنزیم تلومراز می‌تواند بر طول تلومرها بیفزاید. این یافته‌ها نقطه آغاز دوران زیست‌شناسی مولکولی تلومر به‌شمار می‌روند. اهمیت این پژوهش‌ها به‌اندازه‌ای بوده است که در سال ۲۰۰۹ برای همین پژوهش‌ها جایزه نوبل فیزیولوژی و پزشکی به بلکبرن، زوستاک و گریدر تعلق گرفت.

اگرچه بی‌گمان این جایزه یکی از هیجان‌انگیزترین وقایع در تاریخ زیست‌شناسی تلومر بوده است؛ اما به هیچ وجه به این معنی نبود که در زمان اهدای آن انسان به نقطه اوج تحقیقات درباره تلومرها رسیده بود. تحقیقات در مورد تلومرها و تلومراز هنوز هم با سرعت بسیار در جریان است و هر روز یافته‌های جدیدی در مورد عملکرد تلومرها و سازوکار اساسی آن‌ها رونمایی می‌شود. در این مقاله کارهای اولیه و پیشرفت‌های اخیر در این زمینه را معرفی می‌کنیم.

 مقدمه

هم سلول‌های طبیعی و هم سلول‌های سرطانی را می‌توان در آزمایشگاه پرورش داد؛ اما رفتار این دو کاملاً متفاوت است. سلول‌های عادی فقط چند بار و به‌صورت محدود تقسیم می‌شوند؛ اما سلول‌های سرطانی می‌توانند پیوسته به تقسیم ادامه دهند. شواهد قابل‌توجهی وجود دارد که نشان می‌دهند پیری سلولی را می‌توان از روی تقسیم‌های سلولی تعیین کرد، به‌بیان دیگر، طول عمر سلول را تعداد تقسیم‌های سلولی تعیین می‌کند، نه گذر زمان. این نشان می‌دهد که برای تعداد دفعاتی که یک سلول معمولی می‌تواند تقسیم شود، محدودیت وجود دارد و سلول‌های طبیعی سازوکارهایی درونی برای شمارش تقسیم‌های سلولی دارند. امروزه مشخص شده است که کوتاه شدن تلومرهای کروموزوم‌ها، سازوکاری ذاتی برای رساندن سلول‌ها به پیری است  (Armanios, 2013). کروموزوم‌ها را می‌توان به بند کفش تشبیه کرد که تلومرها غلاف پلاستیکی انتهای آن‌ها را تشکیل می‌دهند و مانع از چسبیدن کروموزوم‌ها به هم، ساییده شدن یا آسیب‌دیده شدن آن‌ها می‌شوند و بدین ترتیب از اطلاعات ژنتیک روی کروموزوم محافظت می‌کنند. با این حال، قیاس بین تلومرها و غلاف پلاستیکی بند کفش چندان دقیق نیست، چون غلاف‌های پلاستیکی بند کفش ایستا هستند، درحالی‌که تلومرها ماهیت پویا دارند و با سرعت ساخته می‌شوند یا ساختار خود را از دست می‌دهند.

پژوهش‌های اولیه درباره تلومرها

تحقیق در زمینه تلومرها از آزمایش‌های باربارا مک‌کلینتاک⁶ ژنتیک‌دان معروف در دهه ۱۹۳۰ آغاز شد و سپس در دانشگاه میسوری واقع در کلمبیا و بعد از آن به‌دست هرمان مولر⁷ در دانشگاه ادینبورو انجام شد. مک‌کلینتاک که در زمینه پایانه‌های شکسته کروموزوم‌های ذرت کار می‌کرد، نتیجه گرفت که کروموزوم‌هایی که به‌طور تجربی یا تصادفی شکسته می‌شوند، با کروموزوم‌هایی که به‌طور طبیعی شکسته می‌شوند، متفاوت‌اند (McClintock, 1931). پایانه‌های شکسته کروموزوم‌ها به راحتی تجزیه می‌شوند و چسبندگی خاصی ایجاد می‌کنند که می‌توانند باعث هم‌جوشی کروموزوم‌ها شوند. به‌عکس، پایانه‌های طبیعی کروموزوم‌ها چنین حالت چسبناکی ندارند. مولر که مستقلاً از کار خود روی مگس‌های میوه به همین نتیجه رسیده بود، نام «تلومر⁸» را که از دو بخش یونانی «تلو» به معنی «پایان» و «مر» به معنی «بخش» تشکیل شده بود، بر آن‌ها نهاد (مولر، ۱۹۳۸). این دو دانشمند پیشنهاد کردند که تلومر می‌تواند در محافظت از کروموزوم‌ها نقش داشته باشد؛ اما سازوکار این محافظت در آن زمان هنوز ناشناخته بود.

پیش از دهه ۱۹6۰، تصور می‌شد که سلول‌های معمولی انسان می‌توانند به طور نامحدود تقسیم شوند. اما هایفلیک⁹ و مورهد¹⁰ (۱۹۶۱) گزارش دادند که سلول‌های طبیعی انسان تعداد محدودی تقسیم در محیط کشت انجام می‌دهند. به‌بیان دیگر، سلول‌ها عمر تکثیر محدودی دارند و در نهایت به پیری سلولی و یا پیری تکثیر دچار می‌شوند.

الکسی اولونیکوف¹¹ از آکادمی علوم روسیه و جیمز واتسون از آزمایشگاه کلداسپرینگ هاربر¹² نیز به کارهای اولیه در زمینه تلومر کمک کردند. از آنجا که تکثیر DNA فقط از انتهای 5 به 3 امکان‌پذیر است و به RNA پرایمر نیاز دارد، شکافی ایجاد می‌شود (شکل ۱). این شکاف‌ها با استفاده از قطعات اوکازاکی مجاور به‌عنوان پرایمر، پُر می‌شوند. با این حال، شکاف‌های پایانه 5 رشته‌های سنتز شده جدید را نمی‌توان به علت فقدان چنین پرایمری پُر کرد. این مسئله به‌عنوان مسئله تکثیر پایانه¹³‌ شناخته می‌شود.

اولونیکوف (۱۹۷۱) و واتسون (۱۹۷۲) به طور مستقل این مشکل را شناختند و اشاره کردند که مولکول‌های DNA جدید سنتزشده با 3 باز رها می‌شوند. آن‌ها پیشنهاد کردند که چنین تکثیر ناقصی از DNA در هر بار تقسیم سلولی منجر به کوتاه شدن تلومرها می‌شود. اولونیکوف هم‌چنین پیشنهاد کرد که پایان عمر تکثیر سلول ممکن است به علت کوتاهی طول تلومرها باشد.

 ساختار و عملکرد تلومرها

 دوران مولکولی تحقیقات مربوط به تلومرها در اواخر دهه ۷۰ میلادی آغاز شد. در این زمان، الیزابت بلکبرن مشغول مطالعات پسادکتری خود، زیر نظر جوزف گال از دانشگاه ییل بود. آن‌ها در حال تحقیق در مورد کروموزوم‌های جاندار تک‌سلولی مژکداری به ‌نام Tetrahymena thermophile بودند. تتراهیمنا دارای مقادیر زیادی مولکول‌های DNA نسبتاً کوتاه با نام مینی‌کروموزوم است. بلکبرن این مینی‌کروموزوم‌ها را استخراج و آنالیز کرد و دریافت که آن‌ها حاوی یک توالی شش نوکلئوتیدی TTGGGG هستند که چندین بار روی یک رشته DNA تکرار می‌شود و این تکرارهای پشت‌سرهم در رشته دیگر DNA به‌صورت شش نوکلئوتید CCCCAA است (Blackburn & Gall, 1978).

از سال ۱۹۷۸، محققان تلومرهای طیف وسیعی از موجودات زنده از قبیل میکروارگانیسم‌ها، گیاهان، انسان، موش‌ و دیگر مهره‌داران را مشخص کرده‌اند. برای نمونه، تلومرهای انسان و موش شامل توالی تکراری TTAGGG هستند؛ درحالی‌که تلومرهای کرم گِرد حاوی توالی‌های تکراری TTAGGC هستند. همه کروموزوم‌های همه گونه‌های زنده دارای یک نوع توالی تکراری هستند که خاص همان‌گونه است. با این حال، همان توالی تکراری ممکن است در جانداران مختلف دیگر هم وجود داشته باشد. برای نمونه، توالی تکراری تلومر انسان‌ها، TTAGGG، در تلومر کپک نوروسپورا، کپک مخاطی فیزاروم و پروتوزوئر تریپانوزوم یافت می‌شود  (Blackburn, 1991). معلوم شده است که تعداد واحدهای تکرارشونده در تلومرهای افراد متعلق به یک گونه از جانداران و حتی بین سلول‌های مختلف یک جاندار متفاوت است. با این حال، هر گونه دارای یک میانگین خاص از تعداد این تکرارهاست. برای نمونه، متوسط تکرار در تلومرهای تتراهیمنا ۷۰ و در انسان‌ ۲۰۰۰ است.

عملکرد تلومرها توسط زوستاک و بلکبرن در اوایل دهه ۱۹۸۰ بعد از ملاقات غیرمترقبه آن‌ها در کنفرانس پژوهشی گوردون¹⁴ کشف شد. زوستاک سپس پژوهش‌های خود را در دانشکده پزشکی هاروارد ادامه داد. او مشاهده کرد که مولکول‌های DNA پلاسمیدهای خطی مخمر وقتی‌که وارد سلول‌های مخمر می‌شوند، به‌سرعت تجزیه می‌شوند. آن‌ها تصمیم گرفتند آزمایشی بین‌گونه‌ای انجام دهند و لذا بررسی کردند که آیا تلومرهای تتراهیمنا می‌توانند مولکول‌های DNA پلاسمید خطی مخمر را از شکسته شدن در سلول‌های مخمر محافظت کنند. بلکبرن تلومرهای تتراهیمنا را خالص کرد و در همین حال زوستاک تلومرها را به هر دو طرف مولکول‌های DNA پلاسمید خطی متصل و آن‌ها را به سلول‌های مخمر وارد کرد. نتایج شگفت‌انگیز بود: تلومرهای تتراهیمنا مولکول‌های DNA پلاسمید خطی مخمر را از تجزیه محافظت کردند (Szostak & Blackburn, 1982). از آنجا که تلومرهای تتراهیمنا از مولکول‌های DNA جانداری کاملاً متفاوت محافظت کردند، زوستاک و بلکبرن وجود یک سازوکار زیستی ناشناخته را که با گونه‌های دور از هم وجود دارد فرض کردند. هم‌اکنون عملکرد حفاظتی تلومرها در خط تکاملی از تتراهیمنا تا انسان مشخص شده است.

تحقیقات نشان داده‌اند که DNA تلومری توسط پروتئین‌های محدودکننده محافظت می‌شود (Gomez et al., 2012). ساختار و بیوشیمی بسیاری از این پروتئین‌ها مشخص شده است. محققان با مشاهده سلول‌های تغییر یا حذف پروتئین‌ها از سلول‌ها عملکردهای مختلفی برای این پروتئین‌ها پیشنهاد کرده‌اند. DNA تلومری انسان توسط یک کمپلکس شش جزئی به‌ نام شلترین¹⁵ متصل می‌شود که شامل TRF1، TRF2، TIN2، TPP1، Rap1 و POT1 است. تصویر فعلی که از نتایج مطالعات متعدد به‌دست آمده، این است که تلومر ساختاری بسیار پویاست. پروتئین‌ها می‌توانند با سرعت زیاد از تلومر خارج شوند. ازاین‌رو، ساختار تلومری به طور مداوم ساخته و تجزیه می‌شود.

تلومرها علاوه بر محافظت از مولکول‌های DNA در برابر تخریب، پایانه‌های کروموزوم‌ها را نیز در برابر هم‌جوشی محافظت می‌کنند. این پروتئین‌های تلومری دستگاه تعمیر DNA سلولی را از اشتباهات تلومری در پایانه‌های شکسته حفظ می‌کند. اگر دستگاه تعمیر DNA فعال شود، سلول‌ها تقسیم را متوقف می‌کنند و در نهایت می‌میرند.

تلومراز

تلومراز آنزیمی است که مسئول سنتز DNA تلومرهاست. کارول گریدر¹⁶ هنگامی‌که دانشجوی بلکبرن بود این آنزیم را کشف کرد (Greider & Blackburn, 1985). آن‌ها تلومراز را خاص کردند و نشان دادند که این آنزیم یک کمپلکس ریبونوکلئوپروتئینی است. نیمه پروتئینی آن فعالیت ترانس‌کریپتازی معکوس دارد و به‌اختصار به‌صورت TERT معرفی می‌شود. جزء RNA به‌عنوان الگویی برای سنتز DNA تلومری عمل می‌کند که به‌اختصار TERC نامیده می‌شود. هر دو جزء پروتئینی و RNAای حتی در دورترین خویشاوندان یوکاریوتی ویژگی‌های حفاظت‌شده‌ای دارند.

آنزیم تلومراز تقریباً در همه جانداران یوکاریوتی سنتز می‌شود. تعداد و انواع سلول‌های بیان‌کننده تلومراز گونه‌های مختلف به طور گسترده‌ای متفاوت است. مثلاً، بسیاری از سلول‌های موش بالغ تلومرازـ‌مثبت هستند؛ درحالی‌که چنین سلول‌هایی در انسان کمیاب است. سلول‌های انسانی تلومرازـ‌مثبت شامل سلول‌های زاینده، سلول‌های بنیادی جنینی، برخی سلول‌های بنیادی در افراد بالغ، حدود ۹۰ درصد از سلول‌های سرطانی و تعداد کمی از سلول‌های بدنی، مانند سلول‌های سفید خون (Artandi & DePinho, 2010). ده درصد باقی‌مانده سلول‌های سرطانی فاقد تلومرازند و طول تلومر را با سازوکاری به نام طویل ‌شدن جانشینی تلومرها¹⁷ حفظ می‌کنند (Dunham et al., 2000). این توضیح می‌دهد که چرا سلول‌های زاینده، سلول‌های بنیادی و سلول‌های سرطانی قادر به تقسیم‌های مکرر هستند، درحالی‌که سلول‌های بدنی نمی‌توانند.

تلومر، تلومراز و پیری

تتراهیمنا مقدار زیادی تلومر و تلومراز دارد و بنابراین، می‌تواند به طور نامحدود تقسیم شود. چنین جاندارانی بی‌مرگ هستند و می‌توانند پیوسته تقسیم شوند. این ویژگی بی‌مرگی جانداران تک‌سلولی به آن‌ها مزیت انتخابی می‌دهد و از انقراض آن‌ها جلوگیری می‌کند. با این حال، اگر تلومراز تتراهیمنا مهار شود، تلومرها به‌تدریج کوتاه‌تر می‌شوند و تقسیم سلولی متوقف می‌شود. بنابراین، می‌توان جانداری بی‌مرگ را با مهار کردن تلومراز به جانداری فناپذیر تبدیل کرد. این امر اهمیت تلومراز را در تلومرها و حفظ تکثیر سلولی را نشان می‌دهد. اکنون به‌طور منطقی این سؤال پیش می‌آید که تلومرها و تلومراز چه نقش‌هایی در پیری جانداران پرسلولی مانند موش و انسان‌ که بسیار پیچیده‌تر از تتراهیمنا هستند، دارند.

تحقیقات در مورد پیری در بسیاری از زمینه‌ها پیشرفت کرده است. امروزه مشخص شده است که پیری فرایندی بسیار پیچیده است و تحت تأثیر عوامل متعددی قرار می‌گیرد که کوتاه شدن تلومرها یکی از آن‌هاست. این فرضیه می‌تواند توضیح دهد که چرا موش‌ها و انسان‌ها دوره‌های زندگی متفاوتی دارند. موش‌ها در مقایسه با انسان‌ها عمر کوتاهی دارند، با این حال، موش‌ دارای تلومرهای بلند است و سلول‌های بدنی موش‌های بالغ اغلب دارای فعالیت تلومرازی هستند. بالعکس، انسان‌ دارای تلومرهای نسبتاً کوتاه است و فعالیت تلومرازی در بیشتر سلول‌های بدن انسان وجود ندارد. بدیهی است که طول عمر بیشتر موش‌ها از عواملی غیر از تفاوت ویژه گونه‌ها در زیست‌شناسی تلومرها ناشی می‌شود.

مشخص شده است که طول تلومر با سن زیستی سلول‌های بدنی انسان عادی کاهش می‌یابد (Armanios, 2013). کاوتون و همکاران (۲۰۰۳)¹⁸ گزارش دادند که نرخ زنده ماندن افراد دارای تلومرهای کوتاه‌تر، کمتر است. در میان افرادی که بیش از ۶۰ سال سن دارند، افرادی که تلومرهای کوتاه‌تر دارند، نسبت به افراد دارای تلومرهای بلندتر سه برابر بیشتر از بیماری قلبی و هشت برابر بیشتر از بیماری عفونی می‌میرند. در بسیاری پژوهش‌ها کوتاه شدن تلومرها به پیر شدن انسان و بیماری‌های پیری مرتبط بوده است (Shammas, 2011). برای نمونه، کاهش طول تلومرها در سلول‌های سفید خون با افزایش بیماری‌های قلبی عروقی، پرفشاری خون، پوکی استخوان و دیابت نوع ۲ همراه است. در مقابل، تلومرهای بلند در ارتباط با سال‌ها زندگی سالم است.

رابطه بین تلومر، تلومراز و پیری در بیمارانی که دچار نوعی بیماری ژنتیک به نام دیس‌کراتوز مادرزادی¹⁹ هستند، نشان داده شده است (Armanios, 2013). جهش در ژن‌های کدکننده تلومراز منجر به کاهش سطح تلومراز شده است. کوتاه شدن شتابناک تلومرها در مبتلایان به این اختلال، با شروع زودرس بسیاری از بیماری‌های مربوط به پیری و مرگ زودرس مرتبط است. این مبتلایان نیز به احتمال زیاد موی سفید، طاسی سر، التیام آهسته زخم‌ها، اختلالات روده‌ای و ناباروری خواهند داشت.

آیا یک مدل موش که مقلد بیماری دیس‌کراتور مادرزادی است، عوارض مشابهی نشان‌ می‌دهد؟ نه تنها موش‌های پیر بالغ فاقد تلومراز دچار آسیب‌های بافتی و نقص اندام‌ها هستند، بلکه فعال کردن دوباره تلومراز منجر به برگشت قابل‌توجه گستره وسیعی از آسیب‌های بافتی و تخریب اندام‌ها می‌شود (Jaskelioff et al., 2011). این خبر دلگرم‌کننده است، چون نشان می‌دهد که پیری زودرس بافت‌ها و نقص اندام‌ها در ارتباط با کاهش فعالیت تلومراز است و ممکن است قابل بازگشت باشد.

بررسی‌های متعددی روی اثرهای عوامل تشکیل‌دهنده سبک زندگی بر تلومرها و پیری انجام شده است. به‌نظر می‌رسد عواملی از قبیل سیگار کشیدن، چاقی، قرار گرفتن در معرض آلاینده‌ها، فشارهای روانی و غذاهای دارای لینولئیک‌اسید کوتاه شدن تلومرها را تسریع می‌کنند. در مقابل، مصرف غذاهای غنی از فیبر، اسیدهای چرب امگا ۳ و آنتی‌اکسیدان‌ها و ورزش باعث کاهش فرایند کوتاه شدن تلومرها می‌شوند.

سیگار کشیدن کوتاه شدن تلومرها را تسریع می‌کند (Valdes et al., 2005). پژوهشی که در مورد ۱۱۲۲ زن انجام شده، نشان می‌دهد که طول تلومرها با نرخ متوسط ۲۷ جفت باز در سال کاهش می‌یابد (0001/0 ‌p <) و با مصرف روزانه یک بسته سیگار، پنج جفت باز (0004/0 ‌p <) از دست می‌رود. ازاین‌رو، فرسایش تلومرها ناشی از کشیدن یک بسته سیگار در روز در طول یک دوره ۵۰ ساله با از دست دادن با احتمال از دست دادن 3/9 سال عمر برابری می‌کند. با این حال، همه افراد سیگاری پیش از این مرگ‌ومیر زودرس را تجربه نمی‌کنند. در واقع، بخش کوچکی از این افراد برای زنده ماندن در سنین بالاتر مدیریت می‌شوند. فرض بر این است که این افراد سیگاری عمر طولانی دارند، زیرا در ژنوم ‌آن‌ها دارای مجموعه‌ای از ۲۱۵ نوکلئوتید منفرد وجود دارد. که به آن‌ها امکان می‌دهد تا آسیب‌های ناشی از مصرف بلندمدت دود را از طریق فعال‌سازی مکانیسم‌های تعمیر و نگهداری سلول‌های بدنی و سازوکارهای تعمیری جبران کنند (Levine & Crimmins, 2016).

چاقی هم با سرعت بخشیدن به کوتاه شدن تلومرها ارتباط دارد. والدس و همکاران (۲۰۰۵) گزارش دادند که تلومرهای سلول‌های سفید خون زنان چاق به طور قابل‌توجهی کوتاه‌تر از زنان لاغر است. مطالعه دیگری که روی بزرگسالان و کودکان انجام شده، نشان می‌دهد که تلومرهای بزرگسالان چاق در سلول‌های خونی سفید خود نسبت به همتایان دارای وزن عادی، کوتاه‌تر است؛ اما این مورد در کودکان مشاهده نمی‌شود (Zannolli et al., 2008).

هاکسها و همکاران (۲۰۰۹)²⁰ طول تلومرهای سلول‌های سفید خون افسران پلیس راهنمایی را که در معرض آلودگی ترافیک قرار داشتند، با کارمندان اداری که درون دفتر کار می‌کردند، مقایسه کردند. قرار گرفتن در معرض آلودگی ترافیک، یعنی قرار گرفتن در معرض میزانی از بنزن و تولوئن. نتایج نشان می‌دهند که تلومرهای افسران پلیس راهنمایی و رانندگی نسبت به کارکنان اداری در هر رده سنی کوتاه‌تر است. در میان افسران پلیس ترافیک، آنان که در مناطق پرترافیک کار می‌کنند، نسبت به آن‌هایی که در مناطق کم‌ترافیک قرار دارند، تلومرهای کوتاه‌تر دارند. همین‌طور، در یک مطالعه توسط پاوانلو و همکاران (۲۰۱۰)²¹، معلوم شده است که تلومرهای لنفوسیت‌های آن گروه از کارگران آشپزخانه که در معرض هیدروکربن‌های آروماتیک چندحلقه‌ای قرار دارند، به طور قابل‌توجهی کوتاه‌تر از دیگران است و طول آن‌ها با تعداد سال‌هایی که در معرض قرار داشته‌اند، کاهش پیدا کرده است. توجه داشته باشید که این پژوهشگران اثر کاهش طبیعی تلومرها را که با افزایش سن کاهش می‌یابند، نادیده گرفته‌اند.

فشارهای روانی میزان فرسایش تلومرها و پیری را افزایش می‌دهند. اپل و همکاران (۲۰۰۴)²² گزارش دادند که سلول‌های سفید خون زنان سالم که در مرحله پیش از قاعدگی هستند و در معرض فشارهای روانی زیادی در زندگی روزمره قرار دارند، در مقایسه با گروه کنترل فعالیت تلومرازی کمتر و تلومرهای کوتاه‌تر دارند. تفاوت در طول تلومرها بین زنان گروه‌ آزمایشی و گروه کنترل حداقل ۱۰ سال بیشتر از سن زنانی است که در معرض فشارهای روانی زیاد قرار ندارند.

کسیدی و همکاران (۲۰۱۰)23 ارتباط بین طول تلومرهای سلول‌های سفید خون را با عوامل مختلف موجود در رژیم غذایی ۲۲۸۴ زن را مورد مطالعه قرار دادند. مشخص شده است که طول تلومرها با فیبر موجود در غذاها ارتباط مثبت دارد؛ اما با دریافت رژیم غذایی دارای لینولئیک‌اسید ارتباط منفی دارد. فرزانه‌فر و همکاران (۲۰۱۰)24 در پژوهشی نشان دادند که رژیم غذایی غنی از اسیده‌ای چرب امگا ۳ باعث کاهش فرسایش سلول‌های سفید خون انسان می‌شود؛ درحالی‌که کمبود اسیدهای چرب امگا ۳ باعث افزایش نرخ کوتاه شدن تلومرها می‌شود. شن و همکاران (۲۰۰۹)25 گزارش دادند که رژیم غذایی دارای مقدار زیادی آنتی‌اکسیدان، مانند ویتامین C، ویتامین E و بتاکاروتن باعث افزایش طول تلومرهای سلول‌های سفید خونی انسان می‌شود، درحالی‌که کمبود این مواد باعث کوتاه‌ترشدن تلومرها می‌شود. آنتی‌اکسیدان‌ها از تلومرها در برابر آسیب اکسیداتیو ناشی از عوامل خارجی و داخلی DNA می‌شوند.

ورنر و همکاران (۲۰۰۹)26 گزارش دادند که سلول‌های سفید خون ورزشکاران استقامت، فعالیت تلومرازی بالاتر و بیان بیشتری از پروتئین‌های تثبیت‌کننده تلومرها را نشان می‌دهد؛ اما کوتاه شدن تلومرها در مقایسه با گروه کنترل‌های غیرورزشکار، کاهش می‌دهد. این نتیجه نشان‌دهنده اهمیت ورزش در حفظ تلومرها و کاهش سرعت پیری است.

تلومر، تلومراز و سرطان

قوی‌ترین فرضیه پذیرفته‌شده برای تومورزایی به شرح زیر است. وقتی یک فرد کاملاً رشد کرد، تلومراز توسط سلول‌های زاینده و سلول‌های بنیادی او تولید می‌شود؛ اما در بیشتر سلول‌های بدنی او سرکوب می‌شود. زمانی که سلول‌های بدنی تقسیم می‌شوند، تلومرها به تدریج کوتاه‌تر می‌شوند. هنگامی‌که طول تلومرها به‌اندازه‌ای بحرانی می‌رسد، سلول‌ها وارد مرحله پیری می‌شوند. با این حال، اگر جهش‌های ژنتیک در ژن‌هایی مانند ژن‌های سرکوب‌کننده تومور رخ دهند، سلول‌ها می‌توانند پیری را دور بزنند و به تقسیم ادامه دهند. در بسیاری از سلول‌ها، تلومراز سرکوب می‌شود و تلومرها تقریباً به طور کامل فرسوده می‌شوند و در نهایت می‌میرند. در تعداد اندکی از سلول‌ها، جهش‌های دیگری ممکن است منجر به فعال‌سازی تلومراز شوند؛ ازاین‌رو تلومرهای کوتاه‌شده می‌توانند حفظ شوند و سلول‌ها نامیرا، جاودان یا سرطانی می‌شوند. دانشمندان بر این باورند که کوتاه شدن پی‌درپی تلومرها در سلول‌های عادی و مرگ احتمالی آن‌ها سازوکاری مهم و ضدسرطانی است. در اصل، فعال‌سازی تلومراز برای حفظ تلومرها یک گام مهم در تومورزایی پستان است (Artandi & DePinho, 2010). با این حال، این فرضیه توضیح نمی‌دهد که چرا برخی از تومورهای پیشرفته فاقد تلومرازند، یا چرا برخی از سلول‌های بدنی از قبیل سلول‌های سفید خون تلومراز تولید می‌کنند.

حضور تلومراز در اغلب سلول‌های سرطانی و نبودِ آن در اغلب سلول‌های عادی باعث افزایش این امید می‌شود که درمان سرطان با مسدود کردن عملکرد تلومراز با استفاده از مواد شیمیایی برای مهار فعالیت، یا واکسن‌هایی برای فعال کردن دستگاه ایمنی بدن برای مهار واکنش ایمنی در برابر سلول‌های بیان‌کننده تلومراز امکان‌پذیر باشد. چندین نوع واکسن برای سرطان‌ها در آزمایش‌ها بالینی آزمایش شده‌اند (Gomez et al., 2012). با این حال، دو مشکل باید قبل از اینکه متوقف کردن تلومراز برای درمان سرطان مؤثر باشد، حل شوند. اولین مسئله این است که حدود ده درصد از سلول‌های سرطانی مسیرهای جایگزین را برای حفظ تلومرها توسعه داده‌اند و در نتیجه تکثیر آن‌ها را نمی‌توان با بازدارنده‌های تلومراز یا واکسن‌ها متوقف کرد. مسئله دوم، خطر آسیب به سلول‌های سالم است که در آن‌ها سطح بالای تلومراز ضروری است، مانند سلول‌های زاینده و سلول‌های بنیادی. ازاین‌رو بازدارندگی تلومراز در چنین سلول‌هایی می‌تواند باروری، التیام زخم‌ها و تولید سلول‌های خونی را مختل کند.

نتیجه‌گیری

تحقیق در مورد تلومرها از زمان شناخته‌شدن قطعات تکراری DNA در پایانه‌های کروموزوم‌های تتراهیمنا پیشرفت‌های قابل‌توجهی داشته است. طویل کردن تلومرها توسط تلومراز در اصل وسیله‌ای است که باعث می‌شود تتراهیمنا از کروموزوم‌ها محافظت کند و نیز فرایندی بنیادی در سلول‌های یوکاریوتی است. بررسی این فرایند که زمانی ناشناخته بود، ممکن است منجر به کشف راهبردهای جدیدی برای بازسازی بافت‌ها و مبارزه با سرطان در انسان‌ها شود. اگرچه چندین چالش در راه تحقق این امر وجود دارد، تحقیقات اخیر منجر به کشف راه‌حل‌هایی برای برخی از این چالش‌ها شده است، در نتیجه استفاده از تلومراز و بازدارنده‌های تلومراز در مبارزه با سرطان‌ها در آینده وجود دارد.

پی‌نوشت‌ها

1. Tetrahymena      2. Elizabeth Blackburn

3. Joseph Gall        4. Jack Szostak

5. Carol Greider     6. Barbara McClintock

7. Hermann Muller       8. Telomere

9. Hayflick     10. Moorhead

11. Alexey Olovnikov

12. Cold Spring Harbor Laboratory

13. end replication problem

14. Gordon Research Conference   15. shelterin

16. Carol Greider

17. alternative lengthening of telomeres

18. Cawthon et al. (2003)   19. dyskeratosis congenita

20. Hoxha et al. (2009)  21. Pavanello et al. (2010)

22. Epel et al. (2004)    23. Cassidy et al. (2010(

24. Farzaneh-Far et al. (2010)  25. Shen et al. (2009)

26. Werner et al. (2009)

منابع

1. Armanios, M. (2013). Telomeres and age-related disease: How telomere biology informs clinical paradigms. Journal of Clinical Investigation, 123(3), 996–1002.

2. Artandi, S. E., & DePinho, R. A. (2010). Telomeres and telomerase in cancer. Carcinogenesis, 31(1), 9–18.

3. Blackburn, E. H., & Gall, J. G. (1978). A tandemly repeated sequence at the termini of the extrachromosomal ribosomal RNA genes in Tetrahymena. Journal of Molecular Biology, 120(1), 33–53.

4. Blackburn, E. H. (1991). Structure and function of telomeres. Nature, 350 (6319), 569–573.

5. Cassidy, A., De Vivo, I., Liu, Y., Han, J., Prescott, J., Hunter, D. J., & Rimm, E. B. (2010). Associations between diet, lifestyle factors, and telomere length in women. American Journal of Clinical Nutrition, 91(5), 1273–1280.

6. Cawthon, R. M., Smith, K. R., O’Brien, E., Sivatchenko, A., & Kerber, R. A. (2003). Association between telomere length in blood and mortality in people aged 60 years or older. Lancet, 361(9355), 393–395.

7. Dunham, M. A., Neumann, A. A., Fasching, C. L., & Reddel, R. R. (2000). Telomere maintenance by recombination in human cells. Nature Genetics, 26(4), 447–450.

8. Epel, E. S., Blackburn, E. H., Lin, J., Dhabhar, F. S., Adler, N. E., Morrow, J. D., & Cawthon, R. M. (2004). Accelerated telomere shortening in response to life stress. Proceedings of the National Academy of Sciences of USA, 101(49), 17312–17315.

9. Farzaneh-Far, R., Lin, J., Epel, E. S., Harris, W. S., Blackburn, E. H., & Whooley, M. A. (2010). Association of marine omega-3 fatty acid levels with telomeric aging in patients with coronary heart disease. JAMA, 03(3), 250–257.

10. Gomez, D. E., Armando, R. G., Farina, H. G., Menna, P. L., Cerrudo, C. S., Ghiringhelli, P. D., & Alonso, D. F. (2012). Telomere structure and telomerase in health and disease (review). International Journal of Oncology, 41(5), 1561–1569.

11. Greider, C. W., & Blackburn, E. H. (1985). Identification of a specific telomere terminal transferase activity in Tetrahymena extracts. Cell, 43, 405–413.

12. Hayflick, L., & Moorhead, P. S. (1961). The serial cultivation of human diploid cell strains. Experimental Cell Research, 25, 585–621.

13. Hoxha, M., Dioni, L., Bonzini, M., Pesatori, A. C., Fustinoni, S., Cavallo, D., . . . Baccarelli, A. (2009). Association between leukocyte telomere shortening and exposure to traffic pollution: A cross-sectional study on traffic officers and indoor office workers. Environmental Health, 8, 41–49.

14. Jaskelioff, M., Muller, F. L., Paik, J. H., Thomas, E., Jiang, S., Adams, A. C., . . . DePinho, R. A. (2011). Telomerase reactivation reverses tissue degeneration in aged telomerase-deficient mice. Nature, 469(7328), 102–106.

15. Levine, M. E., & Crimmins, E. M. (2016). A genetic network associated with stress resistance, longevity, and cancer in humans. Journals of Gerontology, Series A: Biological Sciences & Medical Sciences, 71(6), 703–712.

16. McClintock, B. (1931). Cytological observations of deficiencies involving known genes, translocations and an inversion in Zea mays. Missouri Agricultural Experiment Station Research Bulletin, 163, 1–30.

17. Muller, H. J. (1938). The remaking of chromosomes. Collecting Net, 13, 181–198.

18. Olovnikov, A. M. (1971). Principle of marginotomy in template synthesis of polynucleotides. Dokl Akad Nauk SSSR, 201(6), 1496–1499.

19. Pavanello, S., Pesatori, A. C., Dioni, L., Hoxha, M., Bollati, V., Siwinska, E., . . . Baccarelli, A. (2010). Shorter telomere length in peripheral blood lymphocytes of workers exposed to polycyclic aromatic hydrocarbons. Carcinogenesis, 31(2), 216–221.

20. Shammas, M. A. (2011). Telomeres, lifestyle, cancer, and aging. Current opinion in Clinical Nutrition and Metabolic Care, 14(1), 28–34.

21. Shen, J., Gammon, M. D., Terry, M. B., Wang, Q., Bradshaw, P., Teitelbaum, S. L., . . . Santella, R. M. (2009). Telomere length, oxidative damage, antioxidants and breast cancer risk. International Journal of Cancer, 124(7), 1637–1643.

22. Szostak, J. W., & Blackburn, E. H. (1982). Cloning yeast telomeres on linear plasmid vectors. Cell, 29(1), 245–255.

23. Valdes, A. M., Andrew, T., Gardner, J. P., Kimura, M., Oelsner, E., Cherkas, L. F., . . . Spector, T. D. (2005). Obesity, cigarette smoking, and telomere length in women. Lancet, 366(9486), 662–664.

24. Watson, J. D. (1972). Origin of concatemeric T7 DNA. Nature New Biology, 239, 197–201.

25. Werner, C., Furster, T., Widmann, T., Poss, J., Roggia, C., Hanhoun, M., . . . Laufs, U. (2009). Physical exercise prevents cellular senescence in circulating leukocytes and in the vessel wall. Circulation, 120(24), 2438–2447.

26. Zannolli, R., Mohn, A., Buoni, S., Pietrobelli, A., Messina, M., Chiarelli, F., & Miracco, C. (2008). Telomere length and obesity. Acta Paediatrica, 97(7), 952–954.

27. Zvereva, M. I., Shcherbakova, D. M., & Dontsova, O. A. (2010). Telomerase: Structure, functions, and activity regulation. Biochemistry (Moscow), 75(13), 1563–1583.

منبع ترجمه

The American Biology Teacher, Vol. 79, No 8, pages. 615–620, ISSN 0002-7685, electronic ISSN 1938-4211.